Actualización en anticoagulación en pacientes con COVID-19: Resultados de un metanálisis

Luis Ortega, MD. Cardiólogo, University of Florida Health. Hector Garcia, MD. Cardiólogo Intervencionista, MedStar Washington Hospital Center. Gerardo Payró, MD.

Cardiólogo Intervencionista, Instituto Nacional de Nutrición Salvador Zubirán.

HG: Qué tal mi nombre es Héctor García, cardiólogo intervencionista y es un placer estar con ustedes presentando el primero de nuestros Journal Club. El Journal Club nace dentro de lo que es CITIC digital, es una nueva plataforma dentro de CITIC y me complace el día de hoy presentar este Journal Club que se titula COVID-19 y las alternativas que tenemos de anticoagulación. El día de hoy le voy a pasar la voz al doctor Ortega Paz, quien nos hará la introducción del tema adelante Luis.

LO: Gracias doctor García y gracias a todos los compañeros de CITIC por la invitación, vamos a comentar el covid en este Journal Club una publicación que tuvimos la oportunidad de hacer hace unas semanas, que es acerca de los ensayos, un metanálisis y una revisión sistemática.

De los ensayos clínicos que han resuelto la pregunta de ¿Cuál es la seguridad y la eficacia de las diferentes dosis de anticoagulación en los pacientes con COVID-19?, un tema muy importante en este momento lo primero que yo quisiera hacer énfasis, esto es lo que vamos a discutir, es una actualización de un trabajo previo. Es una versión actualizada, un metanálisis que publicamos en septiembre del año pasado del 2021, el cual incluyó 7 estudios aleatorizados, el mismo se publicó en European Heart Cardiovascular Pharmacotherapy y tuvimos la oportunidad de contar con muchos de los expertos en el tema. De hecho autores de los diferentes estudios que se presentaron para resumirlo. Vimos cual era la seguridad, la eficacia de dosis profilácticas y esto es algo importante recalcar dosis profiláctica en pacientes que eran críticamente enfermo o sea el paciente de UCI y paciente que no estaban críticamente enfermos, o sea que no eran de UCI por COVID-19 y resolvimos siete ensayos clínicos que eran los disponibles hasta ese momento, los resultados para hacerlo breve, el endpoint de la eficacia fue por muerte por cualquier causa y el objetivo de seguridad fue sangrado mayor.

En este metanalisis nosotros no encontramos que las dosis profiláctica de anticoagulación a dosis intensificada tuvieran una mejoría en cuanto a la mortalidad y lo que sí se vio fue un aumento de prácticamente dos veces el riesgo de sangrado mayores. Hubo una reducción de los eventos tromboembólicos venosos sin diferencia a los eventos tromboembólicos arteriales, dónde podemos incluir infartos de miocardio, ictus y embolismos periféricos.

Después de esto, después de esta publicación, al mes siguiente se publicó un ensayo clínico que se llamaba HEP COVID y sucesivamente se han publicado dos ensayos clínicos más, de los cuales únicamente se han publicado enfocados en los pacientes que no están críticamente enfermos, entonces esto en inicios de este año nos llevo a la pregunta de si al adicionar estos tres ensayos clínicos que se habian publicado cambiarian los resultados del trabajo que ya habiamos presentado en septiembre, entonces lo que hicimos fue actualizar el metanálisis y la revisión sistemática y añadimos estos tres estudios para analizarlo de una manera más estandarizada.

Utilizaremos el método picot, que la pregunta picot corresponde a: P de población, I de intervención, C de comparación, O de outcome y T de tiempo.

Entonces ahora enfocandonos únicamente en los estudios nuevos a pacientes, no críticamente enfermos hospitalizados por COVID-19, vamos a decir los resultados añadiendo estos tres estudios.

Los pacientes críticamente enfermos no los vamos a mencionar porque no había ningún cambio con respecto a lo que se publicó ya en septiembre del año pasado. En cuanto a población tenemos que estar conscientes que esos son pacientes con COVID-19, algunos estudios, la mayoría excepto los estudios más grande era un requisito que el COVID-19 estuviera confirmado por PCR, los estudios más grandes no, porque eran estudios de miles de pacientes.

Todos los pacientes, todos los estudios que incluimos estudian pacientes hospitalizados, o sea que ya sea por la escala de la OMS son severo porque están ingresados, únicamente en este metanalisis, en esta actualización analizamos pacientes que no estan en estado crítico y algo muy importante es que ninguno de estos pacientes tiene una indicación formal para la anticoagulación, esto quiere decir que estamos hablando de dosis profiláctica. Todos estos pacientes que tuvieran una indicación formal para anticoagulación, fibrilación auricular, un tromboembolismo diagnosticado o la razón que fuese son excluidos porque no forman parte de la población que vamos a estudiar cuando pasamos a la intervención y al comparador.

Se compararon distintas estrategias de anticoagulación, entonces estás estrategias podrían ser heparina de bajo peso molecular, heparina fraccionada o heparina sódica, podía ser anticoagulantes directos, como el rivaroxaban, apixaban, cualquiera de esta familia o antagonistas de la vitamina K, como acenocumarol o la warfarina. Las dos comparaciones han sido profilaxis a dosis intensificadas, que esto en el artículo ponemos como dosis escalated, en castellano, es dosis intensificada. Esto significa que a pesar de que son dosis profiláctica, o sea el paciente no ha tenido un evento, solo estamos tratando de prevenir al evento tromboembólico, utilizamos dosis que son mayores a las dosis habituales de profilaxis, puede ser dosis intermedias o pueden ser dosis anticoagulantes. Como tal por poner un ejemplo, para la enoxaparina o la heparina de bajo peso molecular, qué son las más utilizadas, puede ser dosis de 1 miligramo kilo al día sería una dosis intermedia ya no es intensificada o podría ser una dosis anticoagulante, como la dosis de 1 miligramo kilo dos veces al día cada 12 horas y esto se comparaba, el comparador, el brazo control serían las dosis estándar profilacticas utilizadas en la práctica clínica habitual que podría ser, por ejemplo, enoxaparina 40 mg al día en los pacientes hospitalizados, de todas estas estrategias, esto lo pusimos en el material suplementario del artículo principal de 2021.

El 85% de los pacientes fueron tratados con enoxaparina a pesar de que a priori pueden haber muchas opciones, la gran mayoría de los pacientes fueron tratados con heparina de bajo peso molecular, especificamente enoxaparina.

En cuanto a los objetivos y al tiempo nosotros nos planteamos repetir la misma metodología que en 2021, seleccionamos como eficacia muerte por cualquier causa y el endpoint de seguridad sería el sangrado mayor.

Tratamos de utilizar la preferentemente la definición de la Academic Research Consortium la definición del BARC y aparte de esto pues también tomamos en cuenta los eventos tromboembólicos venosos que podían ser trombosis venosas profundas o tromboembolismos pulmonares y dado que estos estudios la gran mayoría tenían un tiempo de seguimiento que no era uniforme, era distinto, pues tomamos como referencia el mayor tiempo de seguimiento posible en cualquiera de los estudios que se analizaron.

Para resumir, en la revisión sistemática encontramos tres artículos adicionales a los que ya se habian publicado. Uno que ya había mencionado que es el más grande más o menos 200 pacientes después de este estudio, BEMICOP que es un estudio español que utilizas solo heparina para el estudio pequeño piloto y el estudio X-COVID, que es un estudio italiano, es un estudio que todavía no está publicado es un pre print.

Lo que utilizamos para hacer el metanálisis es un estudio que se detuvo precozmente por una taza de reclutamiento muy baja entonces lo que encontramos los resultados nuevos para los pacientes que están ingresados que no están en estado crítico y que no tienen una indicación formal para anticoagulación son básicamente los mismos que encontramos en 2021.

Adicionando los tres estudios los resultados son, no hay un impacto en la mortalidad utilizando heparina o anticoagulación profiláctica, dosis intensificadas no brindan beneficio en terminos de mortalidad, hay un incremento del sangrado mayor prácticamente dos veces más el riesgo y después hay una reducción de los eventos tromboembólicos venosos significativa prácticamente al una reducción del 50%.

Algo importante a recalcar que a pesar de que es cierto que virtualmente los resultados son los mismos del National Health Institute de los Estados Unidos, hizo una actualización a su guía clínica y ha hecho una statement en donde ellos dicen que dado los cambios qué ha habido en la literatura, pacientes que se han ingresado que tienen covid, digamos que no estan tan críticamente enfermos de los cuales haya demostrado, que tengas un dímero D alto, que requieran oxígeno a dosis bajas y que no tengan un riesgo incrementado de sangrados, que ellos recomendarías utilizar las dosis terapéuticas.

El nivel de evidencia de grado de recomendaciones es C de la recomendación y la evidencia es IIA. Esto quiere decir que la evidencia IIA significa que en algun ensayo clínico con alguna limitación mayor o análisis de su grupo de los ensayos clínicos, que es el caso y el nivel de recomendación es C o sea qué quiere decir que es una recomendación opcional, ya que a pesar de que haya hecho esta recomendación, la verdad la recomendación es bastante laxa, salvo teniendo en cuenta las tres condiciones que hemos mencionado: los dimero D aumentados, requerimientos de oxígeno de bajo flujo y que tenga un riesgo de sangrado bajo.

En resumen esto lo que hemos encontrado a pesar de añadir estos tres estudios los resultados son los mismos no hay un impacto en la mortalidad, hay un aumento significativo casi dos veces del sangrado mayor y hay una reducción en los eventos tromboembólicos venosos sin cambio en los eventos tromboembólicos arteriales y con esto, pues tenemos todos los resultados.

GP: Muchísimas gracias Luis por la presentación y por la oportunidad de platicar contigo, te agradezco. Mi nombre, es Gerardo Payro y estoy en la ciudad de México en el Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán y si bien, la verdad en el Instituto hemos tenido una muy buena experiencia con los pacientes covid como centro de referencia a nivel nacional, la realidad es que esta pregunta también nos la hicimos nosotros, que hacemos con los pacientes cuando la información empezó a surgir, en que quizás esta sea una buena solución para los pacientes que podrían potencialmente complicarse.

Yo tengo un comentario y una pregunta Luis, o sea el concepto esta claro, finanmente sabes que el COVID-19 aumenta al menos 3 veces la incidencia de eventos trombóticos o tromboembólicos en general y que la maniobra lógica del tratamiento sería la anticoagulacion, la parte profiláctica.

Es claro que la evidencia apoya el uso de tratamiento con anticoagulación profiláctica en dosis de profilaxis en términos de concepto, pero por qué no ha impactado el incrementar el tratamiento o la dosificación en los eventos duros, o sea en los hard endpoints de mortalidad en necesidad de ventilación mecánica, en cuanto al fenómeno trombótico, sabes perfectamente que va a complicar las cosas para un paciente que de por si viene grave, o sea como es posible que la evidencia cientifica no apoye a que una maniobra lógica tenga un impacto en los resultados a través de estudios como el tuyo, de este metanalisis es el número de muestra, es la heterogeneidad que encontraste, por ejemplo lo que publicaste se debe eso.

LO: Gracias Gerado por la pregunta, es un tema complicado, un tema complejo. La enfermedad por COVID es una enfermedad con múltiples facetas, el timing es muy importante, yo por cuestiones de tiempo no quise añadir más, pero hay una de las cosas que yo creo que es muy importante una no tenemos nosotros buenas herramientas validadas en cuanto a COVID para poder predecir los eventos tromboembólicos, sabemos que hay más, pero cuáles de estos pacientes van a tener más eventos tromboembólicos.

Eso es difícil de determinar ahora mismo los pacientes con COVID y a lo que yo personalmente tengo la sensación, es el timing en el cual tú inicias.

La terapia es muy importante, nosotros en un artículo de revisión que publicamos también hicimos una

gráfica en donde poníamos las diferentes estadios del COVID y dónde realmente tú inicias la terapia, pues puede haber un beneficio o puede ser perjudicial y yo creo que esto la verdad se ve muy bien en el hecho de que los pacientes gravemente enfermos los critical ill, los pacientes críticos no hay un beneficio de hecho puede ser hasta perjudicial y en los pacientes que no están críticamente enfermos, puede haber un beneficio que sea digamos un grupo seleccionado de pacientes, entonces digamos las manifestaciones de lo que es la coagulopatía por COVID, inicia como una activación vascular intensa, después tiene estadios en donde queda un fenómeno que se llama nexus o sea la formación de estas trampas de agregación de neutrófilos, agrega plaquetas, agrega fibrina y terminan en estos eventos tromboembólicos. Pero muy curiosamente después del COVID tambien hace un consumo de los factores de coagulación, consumo plaquetario y estos pacientes pasan a como si fuera una coagulación intravascular diseminada pero mediada desde el punto de vista autoinmune. Claro todo esto es continuo dependiendo donde uno pues pongan el tratamiento en cuanto al tiempo, yo creo que tiene tiene que ver mucho con los resultados, también el criterio de selección.

Yo creo que al inicio los en los primeros ensayos se enfocaron mucho a los pacientes críticos porque eran los pacientes donde había probablemente mucho que ganar, estan muy grave estos pacientes pues a lo mejor la terapia tiene algún beneficio que sea mayor que en los pacientes no graves, también por una cuestión de poder estadístico especificamente en cohortes de pacientes más graves habrá más eventos será más factible poder demostrar un efecto de la medicación más.

Yo creo que los primeros estudios que se plantearon fueron con estos conceptos y básicamente hemos visto que al contrario, que la evidencia nos ha llevado al buscar los grupos de menor riesgo, en donde haya menos riesgo de sangrado donde haya más capacidad de poder prevenir un evento en tromboembólico y estos son los pacientes que realmente en el fondo se pueden beneficiar. Yo digo, se pueden beneficiar porque viendo el volumen de la evidencia, como tal general realmente es un grupo específico de pacientes, dónde puede haber un impacto de la terapia.

Yo creo personalmente un grupo de pacientes que se puede beneficiarse son los pacientes que están en casa, no hospitalizados, de esto está el estudio Michel, es un estudio del doctor Fernando López coautor del metanálisis, donde hay una disminución significativa, pero claro, estos pacientes por lo menos a mi percepción hay un riesgo de sangrado bajísimo y después tienes todo el beneficio de poder prevenirlos.

No sabes lo que yo también, digamos reforcé, aprendí durante la investigación que hicimos para hacer este metanalisis, es cuando uno ve los datos que hay, la evidencia que daba sea la recomendación de la profilaxis tromboembólica en los pacientes ingresados, uno probablemente por nuestra formación de medicina interna y cardiología, uno lo haga como por sentado, pero cuando uno ve la evidencia realmente donde más evidencia dejan los pacientes es en los pacientes quirúrgicos. En estos pacientes se ha demostrado una disminución de la mortalidad, cuando los pacientes médicamente tratados que serian los pacientes con COVID realmente hay una disminución de los eventos tromboembólicos venosos, exactamente lo que mismo que hemos visto con el COVID, entonces, yo si creo que es importante seleccionar muy bien a los pacientes.

Hay una ISTH hizo una propuesta de la coagulopatía por COVID, los estadios y hay un punto en donde no vale la pena realmente ir más allá de dosis profiláctica, porque el riesgo del sangrado es tan alto que el beneficios es escazo, esa es otra cosa, que me acuerdo que tuvimos como discusión cuando estábamos teniendo digamos la discusión de los autores del artículo, el doctor Gibson que es uno de los coautores dijo pero es en el COVID, ¿Qué pesa más un sangrado, un evento tromboembólico venoso o un evento tromboembólico arterial?, y la respuesta es no sabemos, porque la verdad no lo sabemos en el contexto especifico del COVID, por que claro, probablemente en la manera en que salen las cosas probablemente los sangrados tengan tanta importancia que digamos de cierta manera el problema opaca el beneficio que puede haber de reducción de los eventos tromboembólicos y después claro teniendo en cuenta, nosotros que tenemos formación en cardiología, claro los eventos tromboembolicos arteriales responden mucho mejor a los anti plaquetarios, los tromboembolicos venosos a los anticoagulantes, probablemente hay tantos factores de por medio que dar solo el tratamiento antitrombótico por anticoagulantes es ineficaz, no logramos nada.

HG: Oye Luis, con toda esta evidencia dejemos una recomendación, es que hacer el día de hoy así muy prácticas para los que nos ven o nos escuchan y antes de dejarte a Gerardo y a ti que den estás recomendaciones que están haciendo actualmente ustedes y con sus pacientes.

Algo muy personal, algo muy familiar, en diciembre de 2020 esto es pues ciertamente temprano en la pandemia mis dos padres enfermaron de COVID, estuvieron en casa con saturaciones en los 80 y tenía el dímero D alto y entonces en aquel momento decidí que había que anticoagularlos. Estuvieron anticoagulados y no era una dosis completa, eran estas dosis intensificadas que tú le llamas Luis. Pues fue como el despertar ese fue el momento en que su historia natural cambió, pudo haber sido la historia natural de la enfermedad, sí te lo acepto, pero para mí fue tan dramático que a partir de ahí todos los que me llegaron a consultar y que estaban en casa con saturaciones así más o menos que no requeria estar en un hospital y que tenía el dímero D alto, anticoagulación a dosis intensificadas, pero también ciertamente Luis, porque bueno mi padre tiene factores de riesgo cardiovascular, también le dije que continuará con la aspirina entonces este y a ver otra vez el riesgo de sangrado fue bajo y les fue muy bien, es una anécdota, pero me gustaría compartirla porque creo que ahora se apega un poquito a esta recomendación general, Gerardo, ¿qué haces tu en tu práctica?.

GP: De hecho, me acuerdo que lo platicamos Héctor. Es tan dificil, y lo dijo Luis, es una cantidad de variables y de temporalidabes totalmente distintas, o sea, en que fase agarras a un paciente. Todos pasan por cuadros, inicialmente, no graves. Nadie debuta con un cuadro grave, todo mundo progresa.

En qué momento lo agarras cuando quizá tenga mayor beneficio una maniobra terapeutica, lo tuyo es difícil decir es causalidad o casualidad haber dejado un tratamiento con lo que tuvo mejoría , pero probablemente lo hubiera hecho aún a pesar del tratamiento.

Yo lo que hago en mi práctica personal y es lo que hemos hecho en el Instituto, sí nos guiamos mucho en los marcadores de inflamación. Aquel paciente que tiene mucha inflamación en la etapa inicial, es más probable que termine desarrollando un evento trombótico o tromboembólico que en nuestro concepto y estamos en este barco tú y yo metidos, creemos que no es tromboembólico en la mayoría de los casos si no, es trombótico in situ a nivel pulmonar y que quizá esto es lo que termine provocando un mayor deterioro asociado al daño pulmonar que condiciona COVID-19, entonces en aquellos pacientes que estan en la fase temprana, que no estan criticamente enfermos, como lo dijo Luis, y que tienen marcadores de inflamación sumamente alterados, en esos en particular creo que vale la pena cuando el riesgo de sangrado es balanceado y no tan alto iniciarles tratamiento anticoagulante y yo lo hago a dosis completo.

HG: Luis vas a tener la última palabra, como vamos a despedir este primer Journal Club. Muchas gracias de antemano porque con tus palabras cerraremos esta primera edición.

Dinos, ¿qué haces tú Luis en tu práctica?.

LO: Yo lo que pienso ya son opiniones personales, yo estoy de acuerdo que los pacientes que no están ingresados, en casa, la anticoagulación tiene un papel que puede ser importante y hasta el estudio Michel y yo creo que el doctor López ha hecho una labor muy importante en el tema y yo creo que necesitaríamos otro estudio más para poder darle más validez más grado de recomendación. Pero en los pacientes, los pacientes en casa, yo creo que hay un rol que es el que se debería utilizar en los pacientes ingresados no críticos.

Yo estoy de acuerdo con lo que ha hecho NHI en Estados Unidos en pacientes seleccionados, yo si le hago una crítica de recomendación que es cómo saber cuál es el riesgo de sangrado en pacientes con COVID, no hay una escala que uno le pueda decir, hay cosas que son de sentido común, como un paciente con sangrado previo, paciente con coagulopatías importante, que si queremos ser estrictamente científicos no hay que seguir un común, pacientes con doble antiagregación. No hay una herramienta que te puedan guiar realmente a saber cuál es el riesgo de sangrado, pero paciente con dímero D alto, con baja necesidad de oxígeno, de bajo riesgo de sangrado pues yo creo que que se podría utilizar la terapia a dosis completas.

Y claramente de ahí en adelante, esos pacientes no críticos, que no cumpla ninguno de tu criterio o pacientes gravemente enfermos, yo creo que lo que hay que hacer es dar la dosis de profilaxis estándar, si hay un evento tromboembólico tratarlo como es debido sea cómo está indicado, pero más allá de eso no veo yo nada, una recomendación, son para pacientes muy seleccionados.

HG: Muchísimas gracias terminamos.

LO: Muchas gracias a ustedes dos.